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【免疫抑制剂】吗替麦考酚酯; 麦考酚钠肠溶片

2022-09-13     编辑:张娟 审校:陈文倩     阅读量:1731

            吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil、ミコフェノール酸 モフェチル);
                  麦考酚钠肠溶片(Mycophenolate Sodium Enteric-coated Tablets)

      别名:霉酚酸吗啉乙酯、霉酚酸酯、麦考酚酸酯、MMF
      一、剂型/规格:国内外上市专利名称(Proprietary Name批准机构
      1. 胶囊
      250mg
骁悉、华鲁、扶异、美芬可、素能、爱辰、顺友NMPAMYCOPHENOLATE MOFETILFDA、CellCeptFDA-EMA;Mycophenolate mofetil TevaEMA、MyfenaxEMA;セルセプトカプセル250PDMA、ミコフェノール酸モフェチルカプセル250mg「テバ」PDMAミコフェノール酸モフェチルカプセル250mg「ファイザー」PDMA
      
2. 片剂
      
500mg:骁悉、素能NMPAMYCOPHENOLATE MOFETILFDA、CellCeptFDA;MyclausenEMA
      
250mg:艾惜、麦考芬、欣复同、广维、久印特、顺友、赛可平NMPA
      3. 注射剂
      
500mg:注射用吗替麦考酚酯NMPA; MYCOPHENOLATE MOFETIL HYDROCHLORIDEFDA、CellCeptFDA
      
4. 干混悬剂
     
 500mg(按:C23H31NO7计):吗替麦考酚酯干混悬剂NMPA
      
31.8%34.98克/110克):セルセプト懸濁用散31.8%PDMA
      
5.口服混悬液
      
200 mg/mL(中国未上市)MYCOPHENOLATE MOFETILFDA、CellCeptFDA
     
 6.肠溶片
      
180mg:米芙NMPA ;
      
360mg:米芙NMPA 。
      二、临床应用
      1. 适应症:主要用于预防和治疗肾、肝移植的排斥反应
12345、还可用于心2,3, 4,5、肺、胰腺移植的排斥反应【4】;狼疮性肾炎【1,4】;也可用于不能耐受其他免疫制剂或疗效不佳的类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、原发性肾小球肾炎、银屑病等自身免疫病5
    
  2. 用法用量:
      成人:
      吗替麦考酚酯胶囊、片剂:
      1g,bid,日剂量为2g
1,2,3,5~3g【4】;难治性排斥的首次和维持剂量1.5g,bid,日剂量为3g1,4】 (肾移植) ;
      
0.5~1.5g ,bid1,2,3,4,5】, 日剂量为1~2g1,5】3g 【2,3】(肝脏移植)
      0.5~1.5g ,bid
【2,3,4】, 日剂量为3g【2,3】(心脏移植)
      0.5~1.5g ,bid
【4】(肺、胰腺移植)
      诱导期治疗1.5~2g,bid
【1】,维持期治疗0.25~1.5g,bid【1,4】,日剂量为3g【4】(狼疮性肾炎)
      注射用吗替麦考酚酯:
      1g,bid,首次剂量应在肾移植后24h内使用,持续
141,2】(肾移植) ; 1g, bid【2(肝脏移植) ; 1.5g, bid【2】(心脏移植) 。
      麦考酚钠肠溶片:
      起始剂量为
720mg,bid,日剂量1440mg,不可碾碎、咀嚼或切割服用,720mg肠溶MMF的疗效等同于1000mg普通MMF1;
      儿童患者:按年龄
3个月~18【2,5】,2~18【3】600 mg/m2,bid。按体表面积1.25~1.5m2:750mg,bid;体表面积>1.5m2:1g,bid【1,2,3,5】300-600 mg/m2,bid【4】(肾移植)150-600mg/m2,bid【4】(狼疮性肾炎)。暂无儿童肝脏、心脏、肺、胰腺移植患者的数据。
      老年人:
1g,bid【1,2,3,5】(肾移植)0.5~1g【1,5】(肝脏移植)1.5g,bid(肝和心脏移植)【2,3】
      肝功能异常患者伴有严重肝实质病变的肾移植患者,不需要做剂量调整,其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整尚不明确
【1,2,3,5】, 对伴有严重肝实质病变的心脏移植受者和狼疮性肾炎患者尚无数据【1】
      肾功能异常患者严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m
2),避免使用大于每次1g,bid剂量,肾移植后移植物功能延迟恢复的患者,无需调整剂量【1,2,3,4,5】
      中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<1.3
×103/μL患者应暂停使用或减量【1,2,3】
      超说明书用法:
      肾病综合征起始剂量为1.5~2.0g/d20~30mg/(kg.d),2次空腹服用,
3~6个月;维持剂量为0.5~1.0g/d,6~12个月【5】
      中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家组.中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识[J].中华肾脏病杂志,2014,30(6):467-474.
      改善全球肾脏病预后组织《
KDIGO肾小球疾病指南》
      
儿童狼疮性肾炎按体重每天17~42mg/kg
      中华医学会《临床诊疗指南·小儿内科分册》
      
系统性红斑狼疮1-2g/d,bid
     
《关于印发风湿免疫疾病(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮)超药品说明书用药专家共识的通知》广东省药学会文件粤药会(2014)48
    
  ⑷韦格纳肉芽肿初始用量每日1.5g,3次口服,维持3个月;维持剂量为每日1.0g
     
 中华医学会《临床治疗指南·风湿病分册》
      
视神经脊髓炎1周的推荐剂量为500mg,qd;第2周增加至500mg,bid;3周增加至早上服用1g,晚上服用500mg;随后增加至1g,bid
     
《视神经脊髓炎治疗实用指南》
     《视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识(2010版)》

      
重症肌无力2g/d,分2次服用,2~4周起效
     
《实用神经病学》(吕传真主编)
      三、治疗窗(治疗指数,有效阈值,有效浓度范围)
      1. 成人
      肾移植:移植术后最初30日内的目标
MPA AUC0~12h30~60mg.h/L(HPLC)MPA 谷浓度C01~3.5mg/L。接受以环孢素为基础治疗方案的肾移植受者的MPAC0≥1.3mg/L(HPLC);接受以他克莫司为基础治疗方案的肾移植受者的MPA C0≥1.9mg/L(HPLC)【5,7,8】
      肝移植:MPA C
01~3.5mg/L(EMIT)【5】
      心脏移植接受以他克莫司为基础治疗方案的移植者的MPA C
0 1.2~3.5mg/L (HPLC)以及C0≥2mg/L(EMIT)【5】
      2. 儿童
      肾移植:AUC
0~12h30~60mg.h/L(HPLC)AUC0~12h37~70mg.h/L(EMIT),②C01.0~3.5mg/L(HPLC)1.3~4.5mg/L(EMIT)【5】
      四、药代动力学特征
      口服或静脉给药后,吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物MPA,药物口服吸收迅速和基本完全吸收。
MPA代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)的形式,后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到,注射停止或口服后很短时间(大约5分钟)吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限(0.4 μg/ml)
      1. 吸收:MMF的口服生物利用度为
94%【1,2,5】,在肾移植患者,有研究显示MMF的口服生物利用度为80.7%。该药在吸收后迅速水解为其活性代谢产物霉酚酸(MPA)MPA的血浆浓度在口服0.8~2h首次达到峰值,在6~12h后经肝肠循环达到第二次峰值。使用MMF肠溶制剂(麦考酚钠肠溶片)会使吸收延迟,减轻MMF的胃肠道不良反应,其生物利用度约72%,达峰时间为1.5~2.75h,与普通口服制剂相比滞后0.25~1.25h,吸收后10分钟即不能检测到MMF,但MPA的半衰期为11.6h【1,2,5,7】
      2. 分布:97%
MPA 与血浆白蛋白结合,高胆红素血症时该比例有所下降。MPA静脉注射和口服的表观分布容积分别为(3.6±1.5)L/kg(4.0±1.2)L/kg【1,2,5】MMF肠溶制剂中MPA的平均(±SD)稳态分布容积是54(±25) L,消除相分布容积是112(±48) L, MPAMPAG都具有高度蛋白结合的特征,分别为>98%82%游离的MPA浓度可能随着蛋白结合位点的降低(尿毒症、肝功能衰竭血白蛋白减少)而增加【1】
      3. 代谢:口服吗替麦考酚酯在肝脏中通过羧酸酯酶(
CES,主要是CES-1CES-2)代谢为活性产物MPA, 90%以上的MPA经肝通过葡萄糖醛酸转化酶(UGTs)形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸MPAG(无药理学活性)。在体内,MPAG通过肝肠循环被转化成MPA。肾功能不全患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高,MPA提高50%,MPAG 提高3~6 倍【1,2,5】
      4. 排泄:只有少量以
MPA形式从尿液中排出(不足剂量的1%),口服放射标记的吗替麦考酚酯后,原有放射剂量可以完全回收,服用剂量的93%在尿中回收,6%在粪便中回收。大多数(约87%)药量以MPAG 的形式从尿液中排出【1,2,5】MMF肠溶制剂(麦考酚钠肠溶片)中的MPA绝大多数以MPAG的形式通过尿清除(>60%),只有少量的剂量以MPA的形式在尿中出现(3%)【1】
      5. 解释:在临床应用的浓度下,
MPAMPAG通常不能通过血液透析清除。但是MPAG的血浆浓度升高(>100 μg/mL)时少量MPAG可通过血液透析清除。
      五、不良反应【5】
      1.胃肠道症状:表现为腹胀、腹泻、恶心、呕吐,甚至消化道出血。
      
2.肿瘤:发生淋巴瘤和恶性肿瘤的风险增加,尤其是皮肤发生的风险增加。
      
3.血液系统:表现为白细胞减少、贫血、血小板减少、低色素性贫血。
      
4.感染概率增加:表现为皮肤疱疹病毒、巨细胞病毒感染、肺炎、尿路感染等。
      
5.肝毒性:表现为转氨酶升高、黄疸、肝大、腹水、肝硬化等。
      
6.肾功能异常:表现为蛋白尿、血尿、尿素氮、血肌酐上升等。
      
7.过敏反应:表现为全身不适、头晕、发热、寒战、皮疹、腿痛、骨痛及乏力等。
      
8.与血液浓度相关的不良反应:贫血、淋巴细胞减少、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不良反应及感染等。
     
 六、治疗药物监测(TDM)方法
      
1. 采血时间点:给药达稳后,在下一次服药前30min监测C0 ,MPA的谷值水平与AUC相关性较低,有条件者可以有限采样法监测多个时间点{次日清晨服药前30min C谷值)、服药后0.5 h(C0.5及服药后2 h(C2}血药浓度估算AUC MMF肠溶制剂的监测时间根据联合服用CNI的不同而异【6】(器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范-2019版,3-3.1)。
      
2采血类型:全血样本(置于EDTA抗凝管中)【5,6】
      
3. 监测频率:建议在移植术后3日、7日、10~14日、3~4【5】
      
4. 监测指征:治疗方案改变或出现不良反应、排斥反应等临床事件时都需要监测稳态血药浓度,了解患者的药物暴露状况【5】
      
5. 样本保存:MPA血浆浓度在室温下8 h,在4°C96 h,以及-20°C11个月稳定【8】
      
6. 检测方法:HPLC、LC-MS/MS、EMIT、克隆酶供体免疫测定、颗粒增强透射免疫浊度分析法【5,7,8】。对于HPLC-UV方法,使用C-18反相色谱柱,选择214254nm波长以定量血清和血浆中的总MPA和游离MPA【7】,对于LC- MS / MS方法,使用MPA的羧基丁氧基醚作为内标,用乙腈/甲酸(99.5:0.5 v / v)提取样品,乙腈/水/甲酸(10:89.5:0.5,v / v / v)作为流动相在C-18色谱柱上进行分离【7】
      七、注意事项
      1. 食物:食物对
MPAAUC无影响,但可使MPACmax下降40%【1,2,5】,因此推荐吗替麦考酚酸酯空腹服用。但是对于稳定的肾移植患者,吗替麦考酚酸酯可以和食物同服【5】
      
2. 年龄/性别:尚无接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者剂量的推荐,狼疮性肾炎儿童患者不推荐使用【1】;狼疮肾炎老年患者暂无推荐剂量【1】。禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女,禁用于孕妇和哺乳期妇女;男性患者在治疗期间以及停用本品后90天内不得捐精,建议性活跃的男性患者在治疗期间及治疗终止后至少90天内使用避孕套进行避孕。此外,建议男性患者的女性伴侣在其治疗期间及最后一剂本品给药后至少90天内采取高效的避孕方法【1】
      
3. 疾病:有严重慢性肾功能损害者[肾小球滤过率<25ml/(min.1.73m2)减量服用;伴有严重肝实质病变的肾移植患者,不需要做剂量调整【1】。本品口服混悬液含有阿司帕坦,可产生苯基丙氨酸(每5 mL口服混悬液2.78 mg),因此苯丙酮尿症的患者应慎用本品口服混悬液【1】。麦考酚钠是次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,理论上应当避免用于患有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者,如Lesch-Nyhan综合征和Kelley-Seegmiller综合征【1】
      4. 药物相互作用:
    
(1)阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、丙磺舒:可能会增加MPAG的血药浓度,以上药物都可能与MPAG竞争从肾小管分泌,因此可使MPAG和以上通过肾小管分泌的药物血浆浓度升高【1,2,4,5】
    
(2)抗酸药(如碳酸氢钠、氢氧化铝)和质子泵抑制剂(PPI):可能会减少吗替麦考酚酯的吸收,服用吗替麦考酚酯和抗酸剂时应至少间隔2小时。如果服用抗酸剂,应监测MPA的浓度【1,2,4,5,7】
    (3)考来烯胺、考来替泊:因干扰
MPA的肝肠循环,可能会降低MPA的血药浓度【5】
    
(4)青霉素、喹诺酮类:可能会干扰MPAG/MPA肠肝循环,进一步导致MPA全身暴露减少【1,2,5,7】
    
(5)镁盐:可能会降低MPA的血清浓度,应分开服用霉酚酸盐和口服镁盐。如果与口服镁盐同时服用,监测MPA的浓度【5,7】
    
(6)利福平:心肺移植患者合用可使MPAAUC降低70%,应监测MPA的浓度,并相应地调整本品的剂量,以维持临床疗效【1,2,4,5】
    
(7)消胆胺:正常健康受试者,预先服用消胆胺4天,每次4g,每日3次,单剂给药本品1.5 g,MPAAUC下降约40%【1】
    
(8)环孢菌素A:在肾移植受者中,环孢素A会干扰MPA的肝肠循环,可降低MPA的血药浓度30~50%【1,2,4,7】
    
(9)胆甾醇胺:与胆甾醇胺一起使用时,MPAAUC降低了40%【1,2,4,7】
    
(10)环丙沙星、阿莫西林/克拉维酸(混合物):由于伴随药物引起的肠道菌群的变化,MPA的肠肝循环受到抑制,MPA的初始剂量浓度(谷值)在服药当天随即降低54%【1,4】
    
(11)替米沙坦:替米沙坦可以改变MPA的消除,可使MPA的浓度降低大约30%【1】
    (12)司维拉姆:在成人和儿童患者中,合并使用司维拉姆和本品可以使
MPACmaxAUC0~12分别降低30%25%。这些数据表明,应在服用本品后2小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂,从而将其对MAP吸收的影响降至最低【1,2】
    
(13)免疫抑制剂可能影响对疫苗的应答,吗替麦考酚酸酯治疗期间接种疫苗可能导致疫苗效力降低。
      八、遗传药理
      目前已经发现与MPA相关的基因有
13种,包括HPRT1、IMPDH2、ABCC2、DALRD3、IMPDH1、MIR191、MIR425、SLCO1B1、UGT1A10UGT1A13P等。其中HPRT1IMPDH2基因研究较多。HPRT1基因缺陷的患者使用MMF后发生急性关节炎、肾结石和肾脏疾病的风险较高,应当避免使用【5】
      1. 代谢酶:MMF口服后在肝脏中通过羧酸酯酶(
CES)(主要是CES-1CES-2)转化成MPA,在肠道内,MMFCES-2水解为MPA,N-2-羧甲基)-吗啉,N-(2-羟乙基)-吗啉和N-(2-羟乙基)-吗啉的N-氧化物。MPA主要在肝脏由葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)代谢为不同的代谢物,包括无药理活性的葡萄糖醛酸化物(MPAG)、酰基化葡萄糖醛酸化物(AcMPAG)。参与MPA糖苷酸化的主要酶为UGT1A8UGT1A9,UGT1A1、UGT11A7UGT11A10酶的作用较小,UGT1A9在肝脏中高表达,是MPA糖醛酸化为MPAG的主要酶,UGT1A9 * 3MPA较低的清除率相关,并且可能对MPA代谢的个体间差异产生潜在影响, 但是,由于UGT1A9 * 3的最小等位基因频率均小于5%,因此其临床影响是有限的,UGT1A9中启动子SNP(rs2741045 / rs2741046)影响肾移植患者MPA的药代动力学【9】UGT1A8UGT1A10仅在肝外表达,因此负责胃肠道中的MPA代谢,对MPA代谢可能有影响的是UGTlA8*2,其与MPA的不良反应存在相关性【9,10,11】
      2. 转运酶:MPAG
AcMPAG而非MPA是有机阴离子转运多肽(OATP)的底物,MPAGAc-MPAG通过ABCC2基因编码的多重耐药相关蛋白2(MRP2)排入胆汁,ABCC2 rs717620 (-24C>T) 和 rs3740066 (-3972C>T)MPA的暴露有关【9,12】ABCC2 1249G> A与更高的Ac-MPAG水平相关【9,13】SLCO是编码有机阴离子转运蛋白多肽(OATP)的基因,SLCO1B1SLCO1B3是与肝细胞摄取MPAMPAG有关的基因, SLCO1B3 SNP 334T> G / 699G> AMPAMPAG的药代动力学可能相关【9,14】SLCO1B3 334GG基因型与更高的MPAG AUC0-12可能有相关性【9,14】,关于OATP1B1的多态性报道资料有限【9】
      
3. 效应酶: MPA通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH),抑制鸟嘌呤的从头合成途径,选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖,发挥免疫抑制作用【9】IMPDH1IMPDH2MPA的靶标,负责抑制淋巴细胞的增殖,IMPDH2 rs11706052与较高的淋巴细胞计数和同种异体肾移植受者的淋巴细胞减少症减少相关,但是没有观察到与急性排斥反应,中性粒细胞减少或胃肠道疾病【9,15】IMPHD1两个内含子SNP rs2278293rs2278294与移植一年后急性排斥反应的发生率相关【9,16】。 虽然IMPDH1IMPDH2中的SNP已显示出与MPA药代动力学和药效学之间的显着相关性,但有限的报道与不一致的评估结果表明,仍需要对更大患者群中这些基因的变异进行系统的评估。

参考文献
【1】中国国家药品监督管理局NMPA 药品信息和国内已上市药品的说明书
(国内药品说明书参考
药智网数据库和相关企业官网信息)
【2】美国
Food&Drug Administration (FDA) Approved Drugs
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https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/050722s040,050723s041,050758s037,050759s045lbl.pdf吗替麦考酚酯胶囊、片剂、口服混液、注射剂(CELLCEPT)说明书(更新至2019年12月)
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https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cellcept-epar-product-information_en.pdf吗替麦考酚酯胶囊(CellCept 250 mg capsules) 说明书(更新至2020年11月)
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/myclausen-epar-product-information_en.pdf吗替麦考酚酯片剂(Myclausen 500 mg film-coated tablets)说明书(更新至2018年04月)
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mycophenolate-mofetil-teva-epar-product-information_en.pdf吗替麦考酚酯硬胶囊(Mycophenolate mofetil Teva 250 mg hard capsules)说明书(更新至2021年02月)
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/myfenax-epar-product-information_en.pdf吗替麦考酚酯硬胶囊(Myfenax 250 mg hard capsules)(更新至2021年02月)
【4】日本医药品医疗器械综合机构(
PDMA)药品批文
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/400813_3999017M1034_1_05 (胶囊 ミコフェノール酸モフェチルカプセル250mg「テバ」,更新至2106年10月)
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/730612_3999017M1042_1_06(胶囊,ミコフェノール酸モフェチルカプセル250mg「ファイザー」,更新至2016年5月)
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/450045_3999017B1025_1_11#HDR_ImportantPrecautions_3(セルセプトカプセル250/セルセプト懸濁用散31.8%,更新至2019年5月)
【5】免疫抑制剂-他克莫司. 张相林等. 治疗药物监测临床应用手册[M], 人民卫生出版社, 2020: 251-256. 
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