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中医药治疗恶性肿瘤化疗所致恶心呕吐的研究进展

2021-01-26     来源:药物治疗网     阅读量:1707

文/刘洁 首都儿科研究所附属儿童医院药学部药师;崔慧娟 中日友好医院中西医结合肿瘤科主任医师;柳芳  中日友好医院药学部主管药师。
审校/何颖 天津中医药大学第二附属医院药学部副主任药师

专家 刘洁
药师
首都儿科研究所附属儿童医院药学部
专业方向
临床中药学
社会任职
其他文章

      摘要:化疗是肿瘤治疗的常用方法,但化疗引起的诸多不良反应严重影响肿瘤的治疗效果以及患者的生活质量。消化道不良反应尤其是恶心呕吐最为常见。中医药治疗化疗引起的消化道反应有较好疗效,且具有一定优势。本文通过文献检索,归纳总结了中药复方、中成药、中药外治法及中药注射剂对肿瘤化疗所致恶心呕吐的病因病机及治疗方法,为中医药广泛应用于化疗所致恶心呕吐的治疗提供文献依据。
      关键词:化疗;恶心呕吐;中医药
      近年来,恶性肿瘤的发病率和致死率呈显著上升趋势。恶性肿瘤的治疗,多数患者选择采用化疗的方式,而化疗对患者的副作用不可忽视,尤其是消化道反应[1],其发生率高达77.5%-97.4%[2]。化疗消化道不良反应包括恶心呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹泻、便秘等[3]。其中恶心呕吐是最为突出的副作用。产生恶心呕吐的机制主要有两种,中枢性机制和胃肠道机制[4]。化疗药物或其代谢物刺激胃肠道的受体,通过迷走神经,刺激呕吐中枢,导致呕吐;或通过血液刺激在延髓化学感受器受体,导致呕吐,相关受体包括多巴胺、血清素,其中5-羟色胺(5-HT)受体的作用明显[5]。很多治疗呕吐的药物与5-HT受体有关,包括传统的甲氧氯普胺、昂丹司琼等药物。西药治疗化疗后恶心、呕吐有一定的效果[6]。在我国中医古方中,有大量的中医药文献记载关于治愈胃肠道反应的良策。现大多采用中西医结合方法来治疗化疗所致的恶心呕吐。目前常用于联合治疗化疗所致恶心呕吐的中药复方有:以益气为主的香砂六君子汤,甘草泻心汤,四君子汤;以化痰为主的小半夏汤,小半夏茯苓汤;以降逆为主的半夏泻心汤,旋覆代赭汤;以健脾为主的八珍汤;以养阴为主的沙参麦冬汤等;中成药包括参苓白术颗粒,养正合剂,半夏茯苓胶囊等;中药外治法有穴位贴敷、针刺等联合西药止吐药协同治疗;此外中药注射剂有参芪扶正注射液,艾迪注射液。现将中医药治疗化疗所致恶心呕吐的相关研究进行综述,以期为临床用药提供参考。
      1中医对肿瘤化疗后恶心呕吐病因病机的认识
      中医对化疗后恶心呕吐反应在古书上虽没有记载,但却有呕吐的相关记录。早在多年前,《黄帝内经》对呕吐的记载中曰“诸呕吐酸,暴注下迫,皆属于热”。《素问举痛论篇》曰“寒气客于肠胃,厥逆上出,故痛而呕也。”指出呕吐有寒热之分也。东汉张仲景认为“太阴之为病,腹满而吐,食不下,自利益甚,时腹自痛……。”提示脾胃为气机升降之枢纽[7]。根据患者临床反应,将其归入“呕吐”范畴。呕吐是由于胃失和降、胃气上逆所致的以饮食、痰涎等胃内之物从胃中上涌,自口而出为临床特征的一种病证。
      近现代医家在总结前人的基础上认为,恶心、呕吐多由外邪犯胃、饮食内停、痰饮内阻、肝气犯胃、脾胃气虚、脾胃阳虚[8]、胃阴不足、药毒等所致,以致胃气痞塞,升降失调,胃气上逆,发为呕吐。其中多将化疗后恶心呕吐归属于“药毒、外邪”伤胃,以致脾胃损伤,寒热并见。病变脏腑主要在胃,与肝、脾相关。治法多为益气、化痰、降逆、健脾、养阴。
   
  2中药复方治疗恶性肿瘤化疗所致恶心呕吐
      2.1 以益气为主
      香砂六君子汤

      香砂六君子汤在治疗脾胃气虚型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗相关呕吐患者时,香砂六君子汤加减联合西医治疗较单纯西医治疗有优势。李陆振等[9]采用香砂六君子汤加减(党参15g、白术15g、茯苓15g、半夏10g、陈皮10g、广木香10g、砂仁10g、炙甘草5g)联合西医治疗脾胃气虚型晚期NSCLC化疗相关性呕吐患者有显著疗效。香砂六君子汤方剂与格拉司琼和地塞米松联用,在治疗化疗所致的恶心、呕吐疗效方面优于单用西药,可以更有效缓解患者胃肠道症状,减轻恶心呕吐、食欲缺乏、乏力等症状[10]。加味香砂六君子汤(党参15 g、 白术15 g、茯苓15 g、生姜15 g、半夏15 g、陈皮10 g、木香10 g、旋复花10 g、砂仁5 g、炙甘草5 g、代赭石30 g)可用于缓解胃癌化疗消化道反应,其治疗后的KPS评分、胃肠道反应的缓解状况以及不良反应发生率与西药组比较有显著差异(P<0.05)[11]。现代药理研究认为香砂六君子汤能保护胃浅层上皮细胞,提高已减少的胃窦C细胞,从而改善胃肠道的内分泌机能[12]。还具有直接抑制肿瘤[13]、调整和提高免疫功能[14]、调节胃肠功能及增强胃肠黏膜屏障功能等作用。
      甘草泻心汤
      甘草泻心汤源于张仲景《伤寒杂病论》,临床观察发现肿瘤本身症状及放化疗等不良反应的临床表现与甘草泻心汤之“心下痞”症状相似,应用甘草泻心汤为主的方剂在提高机体的免疫力,提升机体抗肿瘤细胞的能力,减轻手术并发症,降低放化疗不良反应,改善生存质量,延长生存期方面治疗效果显著。甘草泻心汤(半夏、甘草各30 g,黄芩、干姜各10 g,黄连3 g,党参20 g)在治疗非消化道肿瘤化疗后消化道反应的临床疗效中,试验组患者治疗总有效率为98.00%,显著优于对照组患者的88.00%,对比差异具有统计学意义(P<0.05)[15]。70例肿瘤患者化疗后出现食欲下降、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等消化道反应,予以其甘草泻心汤治疗,发现显效23例,有效32例,无效15例,有效率为78.5%,证明甘草泻心汤能减轻肿瘤患者化疗后消化道反应,改善全身状况,增强患者对化疗的耐受性[16]。方基才[17]通过临床研究发现甘草泻心汤与小剂量胃复安、地塞米松合用治疗化疗引起的呕吐可取得理想效果,与对照组大剂量恩丹西酮、胃复安、地塞米松、安定联用疗效相当,又可避免大刑量西药的副作用。
      四君子汤
      根据观察,肺癌患者化疗后的体虚乏力、纳呆、恶心呕吐等证符合四君子汤主症,近年来有学者运用此方加减治疗脾胃虚弱的肿瘤病人,辅助减轻化疗呕吐反应,取得较好疗效[18]。张爱琴等[19]运用四君子汤临床辨证加减治疗术后辅助化疗或晚期肺癌姑息性化疗后出现纳呆乏力、恶心呕吐、腹胀等消化道反应,观察组与对照组相比,在体力恢复、纳差呕吐等症状的改善方面有较明显的差异(P<0.05)。加味四君子汤是在四君子汤的基础上增加了黄芪,白扁豆,具有调理脾胃,补中益气之功效,是临床治疗脾胃疾患的经典方剂,在肿瘤患者化疗期间辅以加味四君子汤治疗,可明显减轻恶心呕吐等胃肠道反应[20]
      2.2 以化痰为主
      小半夏汤
      源自《金匮要略》的小半夏汤,被誉为“呕方之祖”,具有较强的降逆止呕之功效。后世医家根据呕吐为痰饮停胃[21]、胃失和降所致,把小半夏汤用于治疗各种病证而见呕吐者[22]。刘述梅等[21]在小半夏汤加味(法半夏12g、生姜15g、党参12g、白术9g、茯苓9g、炙甘草6g)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)化疗所致恶心呕吐的临床研究中发现,小半夏汤加味配合托烷司琼注射液联合地塞米松磷酸钠注射液防治化疗所致恶心呕吐优于单用托烷司琼注射液联合地塞米松磷酸钠注射液,可有效地改善肺癌联合化疗方案所致恶心呕吐,改善患者生活质量。还有研究发现加味小半夏汤在防治肿瘤患者化疗后恶心、呕吐的有效率优于昂丹司琼治疗组[23]。在机制研究中发现,小半夏汤防治化疗性恶心呕吐的作用机制可能是对5-HT3受体和NK1表现出类似受体拮抗剂的阻断作用
[24]。也有研究者认为小半夏汤对抗化疗药物所致呕吐的作用机理主要是影响 5-HT、DA分泌而起作用[22]
      小半夏茯苓汤
      在治疗化疗所致迟发性呕吐的临床疗效观察中发现,化疗同时服用小半夏茯苓汤(生姜50g、法半夏50g、茯苓50g)可明显缓解恶性肿瘤患者化疗相关恶心呕吐的发生及降低恶心呕吐的程度,尤其是在接受不含顺铂方案化疗的患者中,在常规止吐方案中加入小半夏茯苓汤止吐后对患者腹胀也有较好的缓解作用(P<0.05)[25]。郭天利[26]的临床研究也证实了小半夏加茯苓汤治疗顺铂联合化疗所致呕吐有较好疗效,与阿扎司琼有协同作用,疗效优于单纯应用阿扎司琼者。张辉等[27]经过多年临床实践探索发现,选取小半夏加茯苓汤治疗化疗所致恶心呕吐时,生姜需用到足量,至少15g以上,因为诸药之力须由生姜引至病所;其次,可加利水剂以助其渗湿之功,如五苓散等;最后,邪去之后需顾护胃气以善后。对小半夏茯苓汤的现代药理研究证明,其止吐的作用机制可能与M胆碱受体、抑制5-HT的生成与释放、升高血浆胃动素水平、升高血清胃泌素水平、下调延髓和胃窦NK1R蛋白、SP蛋白及相应mRNA的表达有关[28]
     
2.3 以降逆为主
      半夏泻心汤

      半夏泻心汤辛开苦降,补气和中能够针对化疗时患者体质虚弱,虚实夹杂,寒热互结及化疗后的气血损伤,机体脏腑组织功能失调,脾胃虚弱进行对症治疗。对肿瘤患者化疗后出现药物所致的胃肠道反应,在常规西药胃复安20mg治疗的基础上给予半夏泻心汤辅助治疗,可以明显改善患者的临床症状,并且具有统计学意义(P<0.05)[29]。沈君华[30]将半夏泻心汤加味,兰索拉唑及甲氧氯普胺三者对化疗后消化道不良反应的治疗效果进行对比,发现半夏泻心汤加味的治疗总有效率高于其他药物,且副作用小。半夏泻心汤寒热互调,辛苦并进,佐以调和中气,能有效治疗化疗期间引起的恶心、呕吐、食欲不振、腹痛腹泻为主的消化道反应,进而提高患者的生命质量[31]。现代药理学研究表明,P物质可能是致吐的又一内源性配体,其通过速激肽中NK1受体发挥致吐作用,而化疗药物会导致胃组织的NK1受体表达增强,半夏泻心汤可降低胃组织的NK1受体表达来发挥止吐作用[32]
      旋覆代赭汤
      现代临床及实验研究发现旋覆代赭汤对肿瘤化疗消化道反应尤其是呕吐有很好的疗效。旋覆代赭汤联合帕诺洛司琼+地塞米松+奥美拉唑,在化疗第 2-5天的恶心、呕吐控制率均高于对照组[33]。采用旋覆代赭汤加减治疗妇科恶性肿瘤化疗期呕吐,中药治疗组疗效(89.66%)明显高于单纯使用西药组(75.00%),中西医联合治疗效果更确切(96.43%)[34]。旋覆代赭汤辅助治疗肺癌含顺铂方案化疗所致消化道反应时,在第2化疗周期辅以旋覆代赭汤的治疗效果显著优于单用西药的第1个化疗周期(P<0.05)[35]。现代药理学研究表明,旋覆代赭汤可能拮抗氧自由基,减轻脂质过氧化程度,从而减轻化疗药物顺铂造成的细胞损害。由于自由基导致肠嗜铬细胞5-HT的释放,从而加重顺铂导致的呕吐。因此,旋覆代赭汤的作用机制之一,可能是减轻了机体细胞尤其是胃肠道嗜铬细胞受自由基攻击的严重程度,从而保护胃肠粘膜细胞,并由此使化疗消化道反应减轻[36]
      2.4 以健脾为主
      八珍汤

      在胃癌治疗中,毛誉燕[37]以健脾益气、清热、活血化瘀、化痰湿为治则,采用八珍汤加减(白术9-15g,川芎6-10g,半夏6.15g,党参10-15g,(熟)地黄10g,茯苓10-15g,猪苓10-15g,当归10-15g,白芍20-30g,(生)薏苡仁10-20g,(熟)薏苡仁15-20g,(炙)甘草6-15g,黄芪30-45g,砂仁5g),治疗胃癌术后化疗引起胃肠道反应,可有效缓解患者呕吐、恶心症状,改善精神状态,临床疗效确切。采用八珍汤加减探讨其对结肠癌术后气血两虚型患者并发症的影响,发现观察组恶心、呕吐、腹胀等消化道反应的发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)[38]。分析其原因主要在于八珍汤中的白术、茯苓均可起到健脾和胃、调节胃肠道的效果[39],对于缓解患者胃肠道不适具有显著效果。
      2.5 以养阴为主
      沙参麦冬汤

      钟柳清[40]采用沙参麦冬汤(沙参15g、麦冬15g、玉竹6g、冬桑叶8g、生扁豆6g、天花粉10g、生甘草10g)辅助化疗治疗晚期肺癌阴虚患者,结果提示该方案可提高治疗效果,减轻恶心呕吐、白细胞减少、肝肾功异常等并发症。姚立平[41]探讨了沙参麦冬汤联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌属气阴两虚患者的疗效,结果显示,沙参麦冬汤辅助化疗的研究组不良反应(胃肠道反应、骨髓抑制等)发生率明显低于对照组(P<0.05)。沙参麦冬汤可通过调节CD3+、CD4+等相关免疫指标来改善患者的机体免疫力,缓解肺癌患者化疗期间产生的包括消化道反应在内的药物副反应[42-46]
      3中成药治疗恶性肿瘤化疗所致恶心呕吐
      中医名方或经方疗效确切,但因传统汤剂部分患者不愿服用或携带不方便,从而限制了该药的使用,为满足广大患者的用药需求,将中医名方或经方制成中成药,便于患者及临床用药。
      参苓白术颗粒补中气,渗湿浊,行气滞,使脾气健运,湿邪得去,则诸症自除。在化疗间歇期应用参苓白术颗粒,明显减少了化疗所致消化道不良反应发生率。现代药理研究表明参苓白术颗粒可以多靶点改善胃肠功能,抗氧化损伤保护胃粘膜,调节肠道菌群保护肠粘膜,增强胃动力促进胃排空[47]
      养正合剂[48]是一种根据中医理论以及医者临床经验组成的治疗恶性肿瘤的新药,其中内含红参、黄芪、枸杞子、女贞子(酒蒸)、猪苓、茯苓。肿瘤化疗患者应用养正合剂辅助治疗,结果显示,两组肿瘤化疗患者的化疗过程中与化疗后的乏力、食欲、睡眠、消瘦、恶心5项不良症状评分比较,差异有统计学意义
(P<0.05),效果显著。
      半夏茯苓胶囊[49]是由小半夏茯苓汤制成,经临床对38例癌症患者化疗的止吐观察,半夏茯苓胶囊防治化疗呕吐的疗效与传统的汤剂一样安全有效。在临床观察中发现,一些顽固性呕吐的患者单用恩丹西酮也难达到止吐效果,但联合用半夏茯苓胶囊后可取得很好的止吐效果。
      4 中药外治法
      临床常将吴茱萸、生姜、大蒜等单味中药,小半夏汤加减[50]、三子养亲汤[51]、大承气汤加减[52]等中药复方用于穴位贴敷。何飞将[53]使用姜夏散敷脐结合昂丹司琼静推来改良顺铂所致恶心呕吐的各种临床症状,结果显示能提高呕吐的控制率,疗效明显。吴茱萸散穴位贴敷中脘、涌泉穴
对XELOX方案辅助化疗所致的急性呕吐、食欲降低有较好的疗效[54]。武寒飞等[55]用姜半夏、柿蒂、丁香,制成穴位贴敷配合盐酸托烷司琼治疗化疗恶心、呕吐的有效率达97.14%,高于单用托烷司琼的82.86%。
      在常规治疗基础上使用降逆和胃方针刺治疗[56],选穴为内关、公孙、太冲、膈俞、上脘、足三里,每个化疗周期针
刺治疗8次,连续针刺治疗2个化疗周期。在常规治疗基础上使用降逆和胃方针刺治疗延迟性恶心呕吐的疗效更优,对改善脾胃气虚证的部分中医症状作用突出。
      5 中药注射剂治疗恶性肿瘤化疗所致恶心呕吐
      除口服药物及外治法外,注射剂的使用也显现出了良好的疗效,参芪扶正注射液是一种中药制剂,用现代科技从党参、黄芪等为主要原料分离提取出的[57]。杨志宏[58]等的临床研究结果显示,参芪扶正注射液能减轻化疗期间化疗药物引起的患者食欲减退、神疲乏力等症状,并减轻患者化疗期间消化道反应的发生度,提高化疗期间患者的食欲,从而改善患者的营养状况。艾迪注射液是根据祖国医学中扶正祛邪作用原理,采用黄芪、刺五加、人参与去甲斑蝥素精制而成,能健脾和胃、补气养血、增
强NK细胞活性、刺激T淋巴细胞产生干扰素、肿瘤坏死因子等淋巴因子,提高免疫功能,减轻化疗毒性,有利于完成化疗疗程。艾迪注射液配合同期放化疗治疗中晚期宫颈癌,可以改善患者的生活质量,降低化疗对患者的不良反应,尤其是在减轻骨髓毒性和消化道不良反应方面[59]
      6 展望
      恶性肿瘤化疗后出现的胃肠道反应尤其是恶心呕吐,在肿瘤治疗当中不容忽视,关系到整个治疗过程,患者往往会因化疗后胃肠道等不良反应而依从性差,影响后续治疗。目前西药在应对化疗后恶心呕吐等不良反应有一定进展,但仍有部分患者的不良反应不好控制。中医药对肿瘤化疗后所致恶心呕吐的治疗有着独特的优势,随着科技的发展,剂型的选择、治疗的途径也越来越多,为后世的治疗提供了重要的经验和参考。中西医结合用于治疗恶性肿瘤化疗所引起的恶心呕吐具有较好的临床效果,且对肠道的刺激作用较小,不良反应较少。本文归纳总结了用于治疗恶性肿瘤化疗所引起恶心呕吐的中药复方、中成药、中药外治法以及中药注射剂,为临床用药提供了经验和指导,发现其用药规律有待进一步挖掘,以期更好的为临床提供参考依据。

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审校/何颖 天津中医药大学第二附属医院药学部 副主任药师

(注:封面图来源于网络,与文章内容无关。)

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