一、病情介绍
        患者基本信息：患者男性，51岁，因 “发热17天，发现新冠抗原检测阳性17天” 于2023年1月6日入院进行治疗。入院前，患者于2022年12月21日出现发热，体温最高38.5℃，伴肌肉酸痛、头痛、乏力不适，新冠抗原检测阳性。自行服用布洛芬，2天后症状缓解。2022年12月27日再次出现低热，持续发热4天，外院CT示两肺散在炎症。由于体温持续上升，诊断为“新冠病毒肺炎”，为进行进一步治疗于2023年1月6日收入长海医院器官移植科。自发病以来，病人精神状态良好，体力情况良好，食欲食量良好，体重无明显变化。入院后患者一般情况可，大小便正常，病情平稳，继续给与抗病毒治疗。
        既往史：于2019年9月10日于武汉中南医院行肾移植术，术后他克莫司服用剂量为：1mg 2/日。患者高血压病13年，最高达220/140 mmHg，目前服用降压药氨氯地平 (络活喜) 片2.5mg 1/日口服；氯沙坦钾片口服50mg 1/日、盐酸阿罗洛尔片口服5mg 1/日，血压控制在120/80 mmHg水平。否认"伤寒、结核、肝炎"等传染病史，无慢性阻塞性肺疾病，支气管哮喘，自身免疫性疾病。无冠心病、糖尿病，外伤史，否认输血史，否认食物、药物过敏史，未接种新冠疫苗。
        入院体格检查：体温：37℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压120/80 mmHg。入院后实验室检查：白细胞计数3.0x 10⁹ /L- 7.0 x 10⁹/L，中性粒细胞 (%) 从87.7上升到90.4，入院第七天 (2023年1月16日) 开始下降。CRP、PCT入院治疗两天后一直在正常范围。
        肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶21U/L，门冬氨酸氨基转移酶23U/L。肾功能指标：入院第一天 (1月7日) 肌酐值115umol/L，入院后波动在90-136umol/L的范围之间。肾小球滤过率(eGFR) 76.9 ml/min/1.73m²。住院期间他克莫司血药浓度变化和奈玛特韦/利托纳韦血药浓度如图1。此外，该患者CYP3A5基因检测结果为CYP3A5*3/*3。

图1 药物浓度变化趋势图 (备注：原创图片)

        二、治疗经过
        患者入院后立即停止使用免疫抑制剂，改为静脉注射激素维持抗排斥治疗。加用奈玛特韦/利托纳韦进行抗病毒治疗，同时监测奈玛特韦/利托纳韦 (质谱法) 的血药浓度。住院初期使用美罗培南0.5g q8h静滴抗感染治疗，泊沙康唑口服混悬液 2.5ml bid po，并给予20%人血白蛋白100ml qd、人免疫球蛋白100g qd维持白蛋白水平。考虑到患者前期一直使用他克莫司进行免疫抑制治疗，体内药物存在一定的累积，临床药师建议在停用他克莫司期间，继续监测他克莫司的血药浓度，医生采纳。入院第4d (1.9) 临床药师进行浓度数据随访他克莫司浓度：7.6 ng/ml。奈玛特韦浓度：7020 ng/ml，利托那韦浓度：1405 ng/ml。
        入院第6d (1.11) ，患者肺泡灌洗液NGS结果回报：黑曲霉菌。临床药师通过查阅 《泊沙康唑临床应用专家共识 (2022版) 》 并结合患者GM试验 (0.797ug/ml) 阳性、体温 (37℃) 略高于正常值这些生理指标，建议医生将泊沙康唑口服液由2.5ml bid调整为5ml tid，进行足量足疗程的真菌预防治疗，并继续监测患者感染指标必要时可改成泊沙康唑肠溶剂型或注射剂。临床医生采纳了该建议。
        入院第8d (1.13) ，患者CRP由2.33mg/L降至1.3mg/L，白细胞6.43 x 10⁹/L，感染指标下降，抗生素由美罗培南0.5g q8h改为莫西沙星 0.4g，qd，静滴进行降阶梯治疗。1月13日患者新冠核酸抗原检测阴性，停止使用奈玛特韦/利托纳韦进行抗病毒治疗。临床药师随访患者数据：他克莫司浓度：6.2 ng/ml，奈玛特韦浓度：784 ng/ml，利托那韦浓度：67 ng/ml。考虑到利托那韦是CYP3A酶抑制剂，其与他克莫司会产生相互作用升高他克莫司的血药浓度，临床药师建议奈玛特韦/利托纳韦停止使用后，根据他克莫司的血药浓度决定免疫抑制剂的重启时间。目前患者他克莫司浓度在正常范围内，为了避免药物累积，临床药师建议他克莫司重启时间推迟。
        入院第10d (1.15) 晚上恢复免疫抑制剂治疗，使用他克莫司胶囊 0.5mg，bid，次日检测他克莫司血药浓度为5.4 ng/ml。他克莫司药物基因检测结果：CYP3A5 GG型。1月18日 (d13) 查他克莫司谷浓度为14.7 ng/ml，浓度超出正常范围上限。临床药师结合患者基因检测结果 (他克莫司慢代谢型) ，建议临床医生将他克莫司剂量由0.5mg，bid改为0.5mg/早，0.25mg/晚，并继续监测患者尿量、血肌酐水平及他克莫司血药浓度等指标。医生采纳。  
        在后续药师随访过程中患者他克莫司谷浓度维持在7-8 ng/ml之间，肌酐水平也较佳。患者体温逐渐恢复正常，新冠核酸抗原检测多次阴性，肝肾功能指标及肺部炎症指标逐渐好转，于入院后第40天 (2月14日) 出院。
        三、讨论
        他克莫司 (tacrolimus，FK506) 作为钙调磷酸酶抑制剂 (calcineurin inhibitors, CNIs) 家族中的核心成员，已被用于成千上万的器官移植受者，并成为国内外移植中心的标准免疫抑制药物。FK506口服后，绝大部分经 CYP3A家族 (主要为 CYP3A4、CYP3A5) 在肝脏和小肠中代谢，然后经过P-糖蛋白外排转运出肠腔。相关干扰CYP3A酶及肠道吸收功能的药物都会直接或间接影响他克莫司在机体中的药代动力学过程，从而影响体内的血药浓度。奈玛特韦/利托纳韦 (Paxlovid) 是一种新型抗病毒药物，最近被批准用于紧急治疗SARS-CoV-2感染。奈玛特韦、利托那韦分别是CYP450酶的底物及抑制剂，二者与他克莫司联用均能使他克莫司的浓度增加。治疗肾移植术后新冠病毒感染患者，减少或者停用免疫抑制剂的使用是临床上的常见策略。本例患者入院后，在药师的建议下立即停用了他克莫司等免疫抑制剂的使用，避免了与Paxlovid二者联用所引起的浓度升高等不良反应。待患者新冠核酸转阴且酶抑制作用逐步消失后，于1月15日恢复其免疫抑制剂他克莫司的治疗。
        由于利托那韦停用后3天内CYP3A酶活性可恢复 80%~90%，建议该药的相互作用管理时间窗从起始用药持续至停药后的3天内。本例患者在P药使用期间都进行了药物浓度监测随访以及肝肾功能的随访。目前，关于重新给予他克莫司治疗的时机仍然存在争议，建议在重新给予他克莫司之前监测其水平，根据结果判定重启时机及剂量。本案例中患者在停止服用P药后第3天重新启动了免疫抑制剂的治疗。研究表明短时间内减少免疫抑制治疗不会导致急性排斥反应，可使患者在短时间内恢复抗感染免疫，以尽量减轻患者COVID-19相关症状进展的严重程度。
        其次，患者在细菌感染的同时出现了真菌感染，治疗时使用的泊沙康唑是三唑类抗真菌药，其与FK506同时使用时会干扰他克莫司在肝脏中的代谢，引起药物在体内蓄积，使FK506浓度升高。在开始泊沙康唑治疗时，将他克莫司剂量减至初始剂量的约三分之一，并频繁监测他克莫司全血浓度谷值。该患者在停用他克莫司之后，血药浓度并没有降至很低，也有可能是由于使用了泊沙康唑，其对他克莫司浓度升高的作用是不容忽视的。
        此外，CYP3A5 基因主要在人的肠道和肝脏细胞内表达，其表达是影响人体内他克莫司代谢的限速酶。CYP3A5基因中的单核酸多态性是造成酶代谢活性差异的原因，CYP3A5 GG 基因型由于基因突变导致蛋白质的翻译提前中止，酶活性降低，诱导他克莫司代谢减慢。本例患者CYP3A5基因型为GG型，属于慢代谢型，这可能解释了在减少他克莫司的剂量后其血药浓度并没有很大幅度的降低。
        四、总结与启示
        本案例充分显示了在临床治疗过程中，对于长期服用关键药物 (如他克莫司这类免疫抑制剂) 的患者，当新增其他药物时，一定要高度警惕药物相互作用的可能性。及时进行血药浓度检测是发现问题的关键手段，而深入了解药物相互作用的机制则是制定精准解决方案的核心依据，只有这样才能保障患者用药的安全与有效，避免因药物联用不当引发严重不良后果。对于感染新型冠状病毒的移植患者在使用奈玛特韦/利托纳韦前12h和治疗期间需要停止他克莫司的使用，并在停止使用Paxlovid后继续监测他克莫司的血药浓度，根据浓度数值恢复他克莫司用药。