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【恶唑烷酮类抗菌药物】利奈唑胺(Linezolid、リネゾリド)

2021-08-11    来源:药物治疗网    阅读量:5611
编辑/苏州博源医疗科技有限公司,审校/张相林 主任药师

      别名:斯沃、恒捷、天礼、Zyvox、ZYVOXID、リネゾリド
     
一、剂型/规格[1-7]:国内外批准上市名称(Approved Name批准机构缩写
      1.片剂(600mg
      利奈唑胺片
NMPA、LINEZOLIDFDA、ZYVOXFDA、ZYVOXEMA、ZYVOXIDEMA、リネゾリド600mgPMDA
      2.干混悬剂(100mg/5mL
      LINEZOLID
FDA、ZYVOXFDA、ZYVOXEMA
      3.注射液(300ml:利奈唑胺600mg
      恒捷
NMPA、天礼NMPALINEZOLIDFDAZYVOXFDA、斯沃FDAZyvoxidEMAZYVOXEMAリネゾリド600mgPMDA
      二、临床应用
     
1.适应症:
      1.1 用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染
[2-4]
      院内获得性肺炎,由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎。
      社区获得性肺炎,由肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎,包括伴发的菌血症,或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的社区获得性肺炎。
      复杂性皮肤和皮肤软组织感染,包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染,由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。
      非复杂性皮肤和皮肤软组织感染,由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。
      万古霉素耐药的屎肠球菌感染,包括伴发的菌血症。
      1.2 用于治疗耐药结核病
[8-9]
      在我国“利奈唑胺抗结核治疗专家共识
[3]”中,将利奈唑胺推荐为治疗:①利福平耐药结核病(rifampicin-resistant TB,RR-TB),②耐多药结核病(Multidrug-resistant TB,MDR-TB),③广泛耐药结核病(extensively drug resistant TB,XDR-TB),④耐药、重症及难治性的结核性脑膜炎(tubercular meningitis,TBM)的核心药物和重要药物。
      2.用法用量:
      2.1治疗由特定微生物敏感株引起的感染
[2-4]
       1.png
      ※  用于治疗特定病原体引起的感染,可参见【适应症】。
      ✧  未满7天的新生儿:大多数出生未满7天的早产儿(孕龄未满34周)对利奈唑胺的系统清除率较足月儿和其他大婴儿低,且AUC值更大。这些新生儿的初始剂量应为10mg/kg12小时给药,当临床效果不佳时,应考虑按剂量10mg/kg8小时给药。所有出生7天或以上的新生儿应按10mg/kg8小时的剂量给药。
      ✦  口服剂量指利奈唑胺片剂或利奈唑胺口服混悬剂。
      2.2 治疗成人RR-TB、MDR-TB、XDR-TB [9]
    (1)降阶梯疗法:利奈唑胺初始剂量为600mg/次,2次/天,4~6周后减量为600mg/次,1次/天;如果出现严重不良反应时还可减为300mg/天,甚至停用;口服或静脉滴注均可,同时服用维生素B6;总疗程为9-24个月。
    (2)中低剂量疗法:利奈唑胺剂量为600mg/天,如果出现严重不良反应时可减为300mg/天,甚至停用;口服或静脉滴注均可,同时服用维生素B6;总疗程为9-24个月。
      2.3儿童RR-TB、MDR-TB、XDR-TB [9]
      12岁以上儿童建议的利奈唑胺剂量为10mg•kg-1-11次/8小时,不宜超过900mg/天;10~12岁儿童建议的利奈唑胺剂量为10mg•kg-1-11次/12小时,不宜超过600mg/天;总疗程9-24月。口服或静脉滴注均可。目前尚无10岁以下儿童长期使用利奈唑胺的报道。
      2.4 耐药、重症、难治性的TBM [9]
      RR-TBM、MDR- TBM、XDR- TBM参照以上推荐剂量和疗程。利奈唑胺治疗重症及难治性TBM的推荐剂量为:成人、12岁及以上儿童患者建议利奈唑胺600mg1次/12小时,静脉滴注;或600mg2次/天,口服;<12岁儿童按10mg•kg-1-11次/8小时,静脉滴注或口服,不宜超过600mg/天。总疗程不超过2个月。
      合并乙型病毒肝炎、丙型病毒肝炎、肾功能不全、轻中度肝功能异常、人免疫缺陷病毒抗体阳性及老年患者(≥65岁)使用时无需调整剂量。
      依据世界卫生组织和我国指南,在具有可靠药敏试验结果的情况下,利奈唑胺应与至少3种对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案。在缺乏可靠药敏试验结果时,利奈唑胺至少与4种可能对患者分离菌株敏感的药物联合组成化疗方案。利奈唑胺不可单独添加至一种或失败的药物治疗方案中。
      三、治疗窗(治疗指数、有效阈值、有效浓度范围)
      3.1 治疗由特定微生物敏感株引起的感染
      3.1.1153例使用标准剂量利奈唑胺(600mg,q12h.)治疗耐多药革兰氏阳性细菌感染的成年患者的研究表明:约57.52%88/153)的患者符合利奈唑胺Cmin2-8mg /L)的要求,31.37%(48/153)的患者暴露不足,11.11%17/153)的患者暴露过度。使用标准剂量利奈唑胺的患者血药浓度具有较大的个体差异。治疗药物监测(TDM)对利奈唑胺具有价值,Cmin可作为评估利奈唑胺疗效的预测因子[10]。《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》提示利奈唑胺使用过程中应注意血药浓度监测[11]
      3.1.2 以谷浓度作为监测指标,利奈唑胺的疗效指标应为Cmin>MIC,安全指标为Cmin<7mg/L[12]。因此,目前推荐利奈唑胺的谷浓度范围为2-7mg/L[12]
      3.1.3 在治疗疑似或确诊的耐多药革兰氏阳性细菌感染的成人患者中,利奈唑胺的疗效阈值为Cmin≥2mg/L,因为利奈唑胺对耐甲氧西林葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌的MIC90均为2 mg/L[10]。其他相关研究也将Cmin≥2mg/L作为预测利奈唑胺疗效的指标[10、12]。当Cmin7.85mg/L时,发生血小板减少的可能性约为50%,因此,利奈唑胺有效浓度范围也可定义为2-8mg/L(采用HPLC测定)[10]
      3.1.4 应注意金葡菌的折点为4mg/L,在治疗MIC较高的金葡菌感染时可能需要更高的谷浓度。(研究显示金葡菌的MIC>2mg/L时,推荐剂量下的利奈唑胺通常达不到目标浓度及AUC0~24h/MIC[12]。因此也有文献建议利奈唑胺Cmin控制在2~10 mg/L[13]
      3.1.5 国外一些回顾性研究发现:当AUC0~24/MIC达到80~120时,临床治疗的成功率更高。《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》建议利奈唑胺预测疗效的PK/PD靶值为AUC0~24/MIC>100[12]
      3.2 治疗RR-TB、MDR-TB、XDR-TB及耐药、重症、难治性的TBM
      3.2.1 一项对耐药结核病患者利奈唑胺药代动力学的研究中将利奈唑胺谷浓度(Cmin定义为:给药后24h采血检测的血药浓度水平,并且把利奈唑胺血药谷浓度(Cmin的毒性阈值定义为2mg/L(每24小时一次的给药方案)[14]
      3.2.2 一项利奈唑胺治疗成人广泛耐药结核病(XDR-TB)的前瞻性随机对照试验发现利奈唑胺谷浓度水平Cmin高于2mg/L的患者均发生不良事件,利奈唑胺Cmin和线粒体毒性相关。在谷浓度< 2.0 mg/L的患者中,毒性率显著降低。治疗药物监测(TDM)有助于预防长期使用利奈唑胺相关的线粒体毒性的发生[15、16]
      3.2.3 一项荟萃分析结果建议利奈唑胺治疗耐多药结核病(MDR-TB)时的谷浓度安全目标为:f Cmin游离的利奈唑胺谷浓度)<1.38mg/L(相当于总利奈唑胺谷浓度Cmin<2mg/L)(采用HPLC测定)[17]
      3.2.4 利奈唑胺具有较强的抗结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)作用,其抗MTB的最低抑菌浓度(MIC)值为0.125~1.000mg/L,对敏感菌株和耐药菌株具有同等活性,对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用。利奈唑胺对MTB菌株的防突变浓度MPC50MPC90分别为0.61.2mg/L,而1次/12h,每次600mg口服时的药时曲线下面积(AUC)140.3mg·h-1·L-1,表明该药选择出耐药突变菌株的可能性很小,即产生耐药的机会很少[9]
      四、药代动力学特征:
      4.1吸收[1]口服给药后,利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约1-2小时达到血浆峰浓度,绝对生物利用度约为100%。所以,利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时,峰浓度约下降17%。而总的暴露量指标AUC0-∞值在两种情况下是相似的。
      4.2分布[1]动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31%且为非浓度依赖性。在健康志愿者中,稳态时利奈唑胺的分布容积平均为40-50L。在研究利奈唑胺给药的期临床研究中,对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.21;在汗液与血浆中的比率为0.551
      4.3 代谢[1]利奈唑胺的主要代谢为吗琳环的氧化,它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物,氨基乙氧基乙酸代谢物(A)和羟乙基氨基乙酸代谢物(B)。在体外,推测代谢产物A是通过一个酶途径形成,而代谢产物B通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶P450介导。但是,利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。
      4.4 [1]非肾脏清除率约占利奈挫肢总清除率的65%。稳态时,约有30%的药物以利奈唑胺的形式、40%以代谢产物B的形式、10%以代谢产物A的形式随尿排泄。利奈唑肢的肾脏清除率低(平均为40ml/分钟),提示有肾小管的重吸收。粪便中无利奈唑胺,大约有6%3%的药物分别以代谢产物BA的形式出现在粪便中。随着利奈唑胺剂量的增加,可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除,表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低,然而,清除率的变化很小,不足以影响利奈唑胺的表观消除半衰期。
      五、不良反应[12]
      5.1 消化道腹泻、恶心、呕吐、便秘、腹痛、味觉障碍、口腔念珠菌感染、舌颜色改变等。
      5.2 神经系统头痛、失眠、头晕等。
      5.3 肝脏转氨酶、胆红素及碱性磷酸酶升高等。
      5.4 血液系统血小板、白细胞减少,贫血等。
      5.5 肾脏血尿素氮、肌酐升高等。
      5.6 内分泌乳酸酸中毒、低血糖等。
      5.7 皮肤皮疹、瘙痒等。
      5.8 其他:5羟色胺综合征。
      六、治疗药物监测(TDM)方法:
      6.1 监测分析方法:均相酶免疫法(Homogeneous Enzyme Immunoassays(HEIA)),高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV),超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)。
      6.2 监测指征[12]利奈唑胺的浓度过高与其不良反应(如血小板减少等)具有相关性。对较长疗程的患者,利奈唑胺会呈现蓄积效应,定期进行药物浓度监测有利于预防不良反应发生。对于行连续性肾脏替代治疗(CRRT)的患者,药物清除增加可影响有效的药物浓度;或者对于最小抑菌浓度(MIC)较高的细菌感染,则可能需要更高的药物浓度。因此需要借助TDM手段进行个体化方案制订,提高临床治疗的成功率。
      6.3 样本采集[12]利奈唑胺的半衰期较短,达稳态时间较快。研究中发现第3日的药物浓度与安全性相关,因此建议可在用药后的第3日进行血药浓度监测,应当在下一次给药前采血,监测谷浓度。
      6.4 样本处理:因开展药物分析的体内样本成分较为复杂,所以一般需对样本进行前处理以除去样本中的蛋白质及其它内源性杂质。使用HPLC-UV、UPLC-MS/MS时样本前处理常用蛋白沉淀法,沉淀剂可用甲醇或乙腈[18-20]。使用均相酶免疫法(HEIA)检测可直接使用血清/血浆,样本无需前处理。
      6.5 监测策略:
      6.5.1 检测频率:当患者的肾功能出现较大变化或怀疑出现药物不良反应时可进行复测。对于疗程较长的患者,可根据情况进行周期性复测[12]
      6.5.2 监护要点[1]
     (1)如果患者患有高血压病史,应告知医生。
     (2)当应用利奈唑胺时,应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料。如果长时间烂存或不适当的冷藏,任何一种富含蛋白质的食物其酪肢含量均会增加。
     (3)如果患者正在服用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物,如抗感冒药物和缓解充血的药物,应告知医生。
     (4)如果正在应用5-羟色胺再摄取帅制剂或其他抗抑郁剂时,应告知医生。
     (5)苯酮尿每5ml规格为100mg/5ml的利奈唑胺口服混悬剂中含有20mg苯丙氨酸。其他利奈唑胺制剂不含苯丙氨酸。如患此症,请与你的医生或药剂师联络。
     (6)出现视觉的改变时,应当通知医生。
     (7)如果患者有癫痢发病史应当告知医生。
     (8)腹泻是抗生素导致的常见问题,通常随着抗生素停用而停止。有时在抗生素治疗开始后,患者可能发生水样便或血便(伴或不伴胃痉挛和发热),甚至有可能在停用抗生素后2月或超过2月后发生。如发生上述情况,患者应尽快与医生联系。
     (9)孕妇及哺乳期妇女用药:
     (10)利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相似。利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。由于许多药物都能随人类的乳汁分泌,因此利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女。
     (11)尚未在妊娠妇女中进行充分的、严格对照的临床研究。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时,才建议妊娠妇女应用。
     (12)儿童用药:利奈唑胺用于治疗儿童患者下列感染时的安全性和有效性已得到以下研究的证实,包括在成年人中进行的充分的、严格对照的临床研究、儿童惠者的药代动力学研究资料以及在0-11岁革兰阳性菌感染的儿童中进行的阳性药物对照的临床研究。
     (13)老年用药:在期对照研究中,2046例患者接受了利奈唑胺治疗,其中589(29%)例为65岁或65岁以上的患者:253(12%)患者年龄大于等于75岁。未见利奈唑胺在这些患者与年轻患者之间有安全性和有效性的差异。
     (14)药物过量:过量事件中,建议应用支持疗法,维持肾小球的滤过。血液透析能加速利奈唑胺的清除。在期临床研究中,给予利奈唑胺3小时后,通过3小时的血液透析,30%剂量的药物被清除。尚无腹膜透析或血液滤过清除利奈唑胺的资料。当分别给予3000mg/kg/天和2000mg/kg/天的利奈唑胺时,动物急性中毒的临床症状为大鼠活动力下降和运动失调,出现呕吐和颤抖。
      七、注意事项[12]
      7.1 饮食:口服时无须考虑食物的影响。
      7.2 年龄:儿童应按照体重给药,应注意11岁以下的儿童的药物清除更快,应每8小时给药1次。尽管说明书中提到老年人的药动学与年轻人没有差异,但研究中发现年龄与浓度相关,应注意进行血药浓度。
      7.3 疾病:轻、中度肝功能不全者无须调整剂量,重度肝损害患者暂无用药安全性数据。肾功能不全患者无须调整剂量,但需注意肾脏替代治疗时药物浓度可能不足。
      7.4 骨髓抑制:监测利奈唑胺的骨髓抑制通常在治疗2周左右出现,建议每周进行血细胞计数检查。
      7.5 药物相互作用:利奈唑胺与以下药物联合时可能增加5-羟色胺综合征的风险,严重时可能危及生命:拟交感药物(伪麻黄碱等)、血管活性药(肾上腺素、去甲肾上腺素)、多巴胺能药物(多巴胺、多巴酚丁胺)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、抗精神分裂药等。
      八、遗传药理:
      8.1 利奈唑胺致血小板减少与血小板表面糖蛋白GPIIb /IIIa基因多态性有关[21]
      8.2利奈唑胺属于恶唑烷酮类合成抗生素,可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺与细菌50S亚基的23S核糖体RNA上的位点结合,从而阻止形成功能性70S始动复合物,后者为细菌繁殖过程中非常重要的组成部分。时间-杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌菌株的杀菌剂[1]

参考文献:
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利奈唑胺干混悬剂,说明书.pdf
利奈唑胺片,说明书.pdf
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[3] 药品说明书 - 药智数据 (yaozh.com)
[4] 利奈唑胺-药品库-中国医药信息查询平台 (dayi.org.cn)
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